近日，《细胞研究》（Cell Research）杂志在线发表了澳门赌场上海生命科学研究院营养科学研究所刘勇研究组的最新研究进展——The IRE1α-XBP1 pathway regulates metabolic stress-induced compensatory proliferation of pancreatic β-cells。此项工作揭示了在营养过剩与代谢应激状况下，内质网应激IRE1α信号通路在胰岛β细胞代偿性增殖过程中的重要调节作用。

　　内质网是真核细胞中蛋白质折叠加工与质量监控的重要细胞器，其稳态平衡对于维持细胞功能至关重要。当内质网不能承担蛋白折叠的高负荷时，就会引发内质网应激，从而激活细胞未折叠蛋白响应（Unfolded Protein Response, UPR）机制，以此增强内质网的蛋白加工处理能力。已有研究显示，内质网应激是连接肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要病理机制之一。在哺乳动物细胞中，内质网跨膜蛋白IRE1α作为内质网应激感应分子，具备蛋白激酶与RNA内切酶活性，通过调节转录因子XBP1的活性而介导一条关键的UPR信号通路。在专职分泌的胰岛β细胞中，已知IRE1α参与胰岛素生物合成的调节；但在机体水平上，IRE1α通路在胰岛β细胞中的具体生理学功能仍然模糊不清。 

　　刘勇研究组前期研究发现，葡萄糖或内质网应激能够在胰岛β细胞中诱导脚手架蛋白RACK1与IRE1α相互作用，而RACK1通过调节IRE1α的活性进而影响胰岛素的生物合成过程（Sci Signal. 2010, 3, ra7）。为了在生理学水平上继续探索IRE1α信号通路在胰岛β细胞中的功能，与山东大学联合培养的博士研究生徐同福以及刘勇组副研究员杨柳博士等共同构建了在胰岛β细胞中特异性敲除Ire1α基因的小鼠模型。研究发现，在正常饮食喂养情况下，β细胞IRE1α缺失会导致胰岛中胰岛素含量的下降，诱发高血糖的发生；在高脂饮食喂养引发肥胖与胰岛素抵抗的情况下，胰岛β细胞中IRE1α-XBP1信号通路被激活，而IRE1α缺失则导致胰岛β细胞的代偿性增殖显著减弱，加剧了机体的血糖紊乱。进一步研究还表明，IRE1α能够通过下游XBP1促进细胞周期关键调控因子CyclinD1的转录表达，提示IRE1α-XBP1通路可能通过细胞周期的调节而参与了胰岛β细胞的代偿性增殖。 

　　该研究揭示了IRE1α在营养过剩诱发的胰岛代偿性增殖中所扮演的重要角色，为深入了解内质网应激与糖代谢紊乱的机制关联提供了新的线索。 

　　该研究得到国家科技部、国家自然科学基金委等部门的基金支持。

Model_IRE1-XBP1-CyclinD1 in beta-cells1